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摘要:糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病的主要微血管并发症之一,也是导致终末期肾病的重要原因。多种因素共同参与DN的发生,其中Janus激酶/信号转导与转录激活子(Januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription,JAK-STAT)可以通过促进炎症因子的表达、诱导炎症细胞活化等途径导致DN肾组织炎症性损伤,在DN的发生发展中起着重要作用。大量文献研究显示,中药在防治DN中具有明显的优势。某些中药或中药提取物能够调节JAK-STAT信号通路,从而改善DN肾组织的炎症性损伤,进而发挥肾脏保护作用。将近年来关于JAK-STAT通路在DN中的研究进展及中药的干预作用现状进行综述,以期为其深入研究提供参考。

糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病的主要微血管并发症之一。在欧美等发达国家,DN已成为终末期肾病最常见的原因,造成了沉重的社会和经济负担[1]。而我国DN的患病率也在逐年攀升,现已成为中老年人终末期肾病的首要原因[2]。DN起病隐匿,一旦进入大量蛋白尿阶段,其发展至终末期肾病的速度大约是其他肾脏病的14倍[3]。越来越多证据表明持续存在的低度炎症反应在DN的发生发展中起着重要作用[4]。Janus激酶/信号转导与转录激活子(Januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription,JAK-STAT)信号通路调节涉及炎症、纤维化和细胞增殖的多种基因,并且是高血糖导致与糖尿病相关肾病的主要机制[5]。因此本文对JAK-STAT通路在DN中的研究进展及中药的干预作用进行综述。

1JAK-STAT信号通路概述

1.1JAK-STAT信号通路的构成及传递过程

JAK-STAT信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAKs和转录因子STATs3部分组成[6]。在哺乳动物中,JAK家族是一类非受体型酪氨酸激酶,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成,其中JAK1、JAK2和TYK2普遍表达于各种组织和细胞,而JAK3仅在骨髓细胞和淋巴细胞中表达[7]。STATs是一类与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白,是JAKs的下游物质,在信号转导和转录激活中起到关键性作用。STATs蛋白包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6[8]。当细胞因子与酪氨酸激酶相关受体结合后,受体亚基发生二聚化或多聚化,可诱导结合于受体亚基上的JAK相互靠近而被激活,然后活化受体胞浆段的酪氨酸,从而给含SH2结构域的STATs蛋白提供停泊位点,使STATs与受体结合并在JAKs的作用下被磷酸化活化,磷酸化的STATs从受体复合物中解离形成异源或同源二聚体,然后它们易位到细胞核与特定的基因启动子序列结合,调控下游靶基因的转录[8]。见图1。

1.2JAK-STAT信号通路负性调节因子

JAK-STAT信号通路又受到不同负调节因子的调控以抑制其过度活化,主要包括以下3个负调节因子:细胞因子信号转导抑制蛋白(suppressorsofcytokinesignaling,SOCS)、活化STATs蛋白抑制因子(proteininhibitorsofactivatedstats,PIAS)和蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosinephosphatases,PTPs)。这些负调节因子或与JAKs相互作用,或与STATs相互作用,或通过泛酸化途径降解如JAKs和STATs,从而负性调控JAK-STAT信号转导[9]。

2JAK-STAT信号通路的激活对DN的影响

在DN高血糖环境中,如高血糖、血管紧张素II(angiotensinII,AngII)、晚期糖基化终产物(advancedglycationendproducts,AGEs)、活性氧、生长因子、细胞因子和其他上游信号均可激活JAK-STAT通路[10-11]。Marrero等[12]发现高血糖通过活性氧诱导JAK-STAT通路活化,从而促进肾小球系膜细胞增殖。Berthier等[13]也证实在人早期和晚期DN患者的肾组织中JAK1、JAK2、JAK3、STAT1和STAT3mRNA表达增加,并且其表达与肾小球滤过率呈负相关。Lu等[14]报道了通过杂交技术产生的Stat3SA/?小鼠(25%活性)和Stat3SA/+小鼠(75%活性),并使用链脲佐菌素(streptozocin,STZ)诱导DN模型,发现与Stat3SA/+小鼠相比,Stat3SA/?小鼠肾小球中Stat3的磷酸化显著减少,同时炎症因子标志物白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、单核细胞趋化因子-1(monocytechemokine-1,MCP-1)、细胞间黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICAM-1)和活化的核因子-κB(nuclearfactor-kappaB,NF-κB)的mRNA水平明显降低;纤维化因子如转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)和IV型胶原蛋白表达也明显减少。Ortiz-Mu?oz等[15]通过向大鼠体内注射质粒和腺病毒载体使DN模型大鼠肾脏局部过表达SOCS1和SOCS3蛋白负性调控JAK/STAT通路活化,结果发现大鼠肾脏巨噬细胞浸润及炎症因子(MCP-1、ICAM-1)的mRNA水平明显降低,同时纤维化核心通路TGF-β1及其下游靶基因IV型胶原和纤维连接蛋白(fibronectin,FN)的mRNA表达水平也明显下降。Zhou等[16]也发现肾内注射SOCS2腺病毒可以减轻STZ诱导的DN模型大鼠肾脏病变,包括肾小球肥大、炎症和纤维化,SOCS2基因转染后,DN肾脏中p-JAK2、p-STAT1和p-STAT3以及促炎因子[MCP-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)]和促纤维化因子(TGF-β1、IV型胶原和FN)的蛋白表达水平显著下调。总之,研究表明JAK-STAT通路在DN的进展过程中发挥着重要作用,抑制该通路的活化可以抑制DN的进展。

3中药及其提取物对JAK-STAT信号通路的干预作用

3.1中药提取物对JAK-STAT信号通路的影响

3.1.1黄芩苷黄芩苷是从黄芩中提取的一种黄酮类化合物,具有抗炎、抗肿瘤、抗缺血再灌注损伤、抑制氧化应激、免疫调节、防止致病微生物感染以及解热镇痛等多种药理作用[17]。黄芩苷对暴露于高糖环境中的人肾近端肾小管上皮HK-2细胞具有显著保护作用,其能够显著抑制HK-2细胞中核因子κB抑制蛋白(nuclearfactorκBinhibitorproteinα,IκB)和JAK2磷酸化以及随后的IκB和JAK2以及随后的NF-κB核转位和STAT3磷酸化,并显著降低与NF-κB和STAT3相关炎症基因如血管细胞黏附因子-1(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1)、IL-β1、IL-6、ICAM-1、TGF-β和MCP-1的表达,以及与TGF-β相关细胞外基质蛋白如纤维连接蛋白和IV型胶原的蛋白表达,从而发挥抗炎抗纤维化作用[18]。

3.1.2白芍总苷和芍药苷白芍总苷是芍药苷、氧化芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷以及苯甲酰芍药苷等单萜类化合物的合称,其中芍药苷占总苷量的90%。现代研究显示白芍总苷具有抗炎、解痉、镇静、镇痛、保肝以及调节免疫等多种作用[19]。在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中,白芍总苷能显著抑制糖尿病大鼠肾组织p-JAK2、p-STAT3蛋白水平,同时巨噬细胞浸润(macrophage,ED-1)和增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen,PCNA)亦明显降低,从而抑制DN的进展[10]。芍药苷也能够抑制炎症因子对肾组织的损害,通过调节JAK2-STAT3通路的传导显著降低1型糖尿病小鼠肾组织中p-JAK2和p-STAT3蛋白的表达水平,并抑制促炎因子MCP-1、TNF-α、IL-1β和M1型巨噬细胞表面标志物诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)的mRNA表达水平,从而发挥肾脏保护作用[20]。因此,白芍总苷和芍药苷具有很好的抗DN疗效,是防治DN的潜在治疗药物。

3.1.3雷公藤多苷和雷公藤甲素雷公藤多苷是从卫矛科植物雷公藤中提取的一种脂溶性混合物,其中雷公藤甲素及二萜类化合物是雷公藤多苷的主要活性物质,临床上发现雷公藤多苷具有免疫调控、抗肿瘤、抗炎等药理作用[21]。孟斌等[22]采用高脂饲料喂养联合ipSTZ构建DN大鼠模型,发现雷公藤多苷能显著降低DN大鼠肾组织p-JAK2和p-STAT3蛋白相对表达量,抑制JAK2-STAT3通路活化,同时肾组织炎症因子γ干扰素(interferonγ,INF-γ)、TNF-α、IL-6、MCP-1蛋白表达明显降低,进而改善肾脏损伤。另外通过细胞实验证实由高糖诱导的足细胞损伤中podocin、nephrin的mRNA表达的下降均可被雷公藤甲素所抑制,进一步研究发现其可能通过抑制p-JAK2、p-STAT3、IL-6、ICAM-1的蛋白和mRNA表达,从而发挥足细胞保护作用[23]。

3.1.4黄芪多糖黄芪多糖是从豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根茎中提取的水溶性多糖,具有调节免疫、抗肿瘤、护肝、降糖、抗衰老等多种药理作用[24]。细胞实验研究发现黄芪多糖可抑制高糖处理的肾小管上皮细胞凋亡、转分化及活性氧的含量,进一步研究发现黄芪多糖可显著抑制肾小管上皮细胞中p-STAT1、p-STAT3、E-cadherin、α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)的蛋白表达及足细胞凋亡,表明其保护作用可能与下调JAK-STAT信号通路有关[25]。

3.1.5蛹虫草多糖蛹虫草多糖为从蛹虫草中提取的一种多糖类化合物,主要有半乳糖、甘露糖、鼠李糖、木糖和葡萄糖等单糖组成,具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、增强免疫、调节血糖等功能[26]。陈丹丹[27]采用STZ诱导DKD小鼠模型和高糖诱导永生化足细胞损伤模型,并给予蛹虫草多糖干预,结果发现JAK-STAT通路相关蛋白JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5、STAT6的表达均被抑制,同时足细胞的自噬改善,炎症因子IL-1β、IL-6、MCP-1的mRNA水平降低,从而证明蛹虫草多糖可以通过抑制JAK-STAT信号,改善足细胞的自噬水平,减少炎症因子的释放,减轻肾脏损害。

3.1.6黄连多糖黄连多糖为黄连主要活性成分之一,具有抗糖尿病、抗氧化、抗肝损伤、保护中枢神经系统、抑菌等多种药理作用[28]。研究表明黄连多糖能够抑制糖尿病大鼠肾组织氧化应激,下调p-JAK2、p-STAT3蛋白表达,降低血清IL-6、超敏C反应蛋白(hypersensitive-Creactiveprotein,hs-CRP)和TNF-α蛋白含量,改善肾功能,降低尿蛋白排泄,从而发挥肾脏保护作用[29]。

3.1.7肉桂醛肉桂醛是从樟科植物肉桂树叶中分离得到的一种醛类有机化合物,为肉桂的主要活性成分。现代药理学研究表明肉桂醛具有抗糖尿病及抗肥胖的作用,同时还具有防治循环系统疾病、免疫调节、抗菌及抗肿瘤等作用[11,30]。Huang等[11]研究发现肉桂醛显著抑制晚期糖基化终产物诱导的人肾小管上皮细胞JAK2-STAT1/STAT3活化,并促进JAK-STAT信号传导的关键负调控因子SOCS3蛋白表达,从而抑制细胞外基质蛋白IV胶原的表达和细胞肥大,进而起到抗肾纤维化的作用。

3.1.8紫玉米花青素花青素是一类可溶性黄酮类色素物质,又称花色素或花色苷,广泛存在于各种被子植物中,而在紫玉米中含量最为丰富,具有抗氧化、清除自由基、抗突变、抗衰老等作用[31]。Li等[32]研究发现紫玉米花青素可降低db/db小鼠血葡萄糖水平和蛋白尿排泄,上调足细胞相关蛋白nephrin和podocin的表达,并抑制肾组织和体外高糖培养的系膜细胞中非受体酪氨酸蛋白激酶2(nonreceptortyrosineproteinkinase2,p-Tyk2)、p-STAT1、p-STAT3蛋白磷酸化,抑制血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)、结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)、TGF-β1、IV胶原蛋白的表达,从而起到治疗糖尿病相关性肾小球硬化症的作用。

3.2单味中药对JAK-STAT信号通路的影响

藕节为睡莲科植物莲的干燥根茎节部,具有止血消瘀之功效。王金晶等[33]研究发现藕节干预的STZ诱导的糖尿病大鼠肾组织B淋巴细胞瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2)表达上调,Bax、p-JAK2、p-STAT3蛋白表达下调,表明藕节可通过抑制大鼠肾组织JAK2-STAT3通路激活及凋亡因子的表达,继而降低24h尿蛋白定量,改善肾功能,从而延缓DN进展。

3.3中药复方对JAK-STAT信号通路的影响

3.3.1丹蛭降糖胶囊丹蛭降糖胶囊由牡丹皮、水蛭、生地、泽泻、太子参、菟丝子等组成,方中丹皮、水蛭行气活血,化瘀通络;太子参补益脾肾之气,生地滋养脾肾之阴,菟丝子补肾固精;泽泻清热泻痰浊,具有养阴益气活血之功效。临床证实其对2型糖尿病及其并发症有很好的疗效。Sun等[34-35]研究发现丹蛭降糖胶囊可抑制高糖培养的系膜细胞及STZ诱导的糖尿病大鼠肾组织JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化,降低SOCS3蛋白表达水平,并以浓度相关的方式降低炎性细胞因子如IL-6、MCP-1和TNF-α含量,从而减轻肾组织损伤。

3.3.2益肾胶囊益肾胶囊也被证实有利于治疗DN,其由黄芪、当归、泽泻、芡实、红景天等制成。方敬爱课题组[36-37]应用一次性ipSTZ制备糖尿病大鼠模型,并给予益肾胶囊治疗,结果发现与模型组相比,治疗组大鼠24h尿蛋白定量、尿素氮、血清肌酐表达水平下降,肾组织α-SMA、p-JAK2、p-STAT3、SOCS-3、I、IV型胶原、FN相关蛋白表达降低,从而减轻DN大鼠肾小球硬化和肾小管间质纤维化,延缓DN的进展。

3.3.3复方鱼腥草复方鱼腥草是由鱼腥草和牛蒡子2味中药组成,研究发现复方鱼腥草抑制db/db小鼠肾组织p-JAK2和p-STAT3蛋白表达,升高SOCS-1蛋白水平,调节胰高血糖素样肽-1、抑胃肽紊乱,降低FN、TGF-β1的表达,减少细胞外基质聚积,维持肾脏结构功能的完整性。其改善糖尿病肾损伤的分子机制可能通过SOCS负反馈调节JAK-STAT信号转导通路相关基因及蛋白表达,从而抑制下游原癌基因c-fos、c-jun的转录,减少炎症因子的活化[38-40]。

3.3.4糖肾方糖肾方由黄芪、生地、三七、大黄、酒萸肉、鬼箭羽和枳壳7味药组成,已被证明其在DN治疗中具有良好的临床疗效。实验研究发现中药糖肾方处理的db/db小鼠中,JAK1、JAK2、STAT3的mRNA表达上调,STAT4的mRNA表达下调。SOCS1、SOCS3、SOCS7基因转录增加,进而负反馈调控JAK/STAT/SOCS通路中的其他相关基因,从而证明糖肾方可能通过调节JAK-STAT/SOCS信号通路发挥肾脏保护作用,为糖肾方临床应用提供实验依据[41]。

3.3.5二黄颗粒二黄颗粒由黄芪、胡芦巴、制大黄、怀牛膝、王不留行、土茯苓、莪术组成,具有补肾益气活血泄浊之功效。Shen等[42]研究发现二黄颗粒可抑制高糖培养的肾小管上皮细胞及STZ诱导的糖尿病大鼠肾组织IL-6、TNF-α、TGF-β1、Ι/ΙΙΙ型胶原、PCNA、基质金属蛋白酶2/9(matrixmetalloprotein2/9,MMP2/9)蛋白和mRNA的表达,从而改善肾脏炎症和纤维化,进一步研究发现可能与抑制CXCL6/JAK/STAT3信号通路活化有关。

3.3.6其他复方制剂其他复方制剂如益气养阴方[43](麦冬、乌梅、人参、黄芪、生地黄、山茱萸、五味子、黄连、天花粉、白芍、桃仁、葛根),当归补血汤[44](黄芪、当归),芪术胶囊[45](黄芪、白术),益糖康胶囊[46](黄芪、黄精、黄柏、黄连、丹参、枸杞子等),芪石肾舒胶囊[47](黄芪、石苇、地黄、苦参、益母草、紫苏叶、水蛭),益肾活血方[48](黄芪、生地、菟丝子、积雪草、大黄、水蛭)均可通过调节JAK-STAT信号通路的活化,抑制炎症因子的表达,降低尿蛋白排泄,改善肾功能,从而发挥肾脏保护作用。

中药及其组分对JAK-STAT信号通路的干预作用见表1。

4结语

DN是临床常见病、多发病,一方面高血糖、AGEs、氧化应激、血流动力学异常以及炎症因子等均可诱导JAK-STAT通路活化;另一方面,活化的JAK-STAT通路可以通过促进炎症因子的表达、诱导炎症细胞活化等途径导致DN肾组织炎症性损伤。大量文献研究显示,中药在防治DN中具有明显的优势,某些中药或中药提取物能够抑制JAK-STAT通路活化,从而改善糖尿病肾组织的炎症性损伤,进而发挥肾脏保护作用。然而,由于中药成分复杂,从当前研究现状来看,其调节JAK-STAT信号通路的具体机制还不完全明确,还需要进行更深入的研究。虽然目前结果不尽如人意,但随着医学的发展及对中药作用机制的深入研究,相信以JAK-STAT为靶点开发中药新药干预DN将是很有前途的治疗策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献(略)

来源:杨帆,曹晨,方敬,郭帅,李雅纯,赵亚云,陈志强.JAK-STAT通路在糖尿病肾病中的作用及中药干预的研究进展[J].中草药,,52(5):-.

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